王萌團(tuán)隊(duì)新成果登《Cell》：細(xì)菌的特定基因，既延壽又安康
腸道微生物對健康的影響已經(jīng)毋庸置疑。隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這些潛伏于宿主體內(nèi)的“附加器官”與延緩衰老、延長壽命有關(guān)聯(lián)。但是，具體哪些細(xì)菌基因、細(xì)菌代謝產(chǎn)物可以延年益壽呢？一直未有定論。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月15日，來自于美國貝勒醫(yī)學(xué)院王萌教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊發(fā)表了一篇題為“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”的文章，首次系統(tǒng)研究了共生細(xì)菌與宿主衰老的關(guān)系。他們驚喜發(fā)現(xiàn)：細(xì)菌中有多達(dá)數(shù)十個(gè)基因，在被刪除后，能夠顯著延長宿主線蟲的壽命！
王萌教授（右前二）團(tuán)隊(duì)，其中韓冰（左后二）、林致均(左前一）、Isaiah Neve（左后一）、Jessica Sowa （左前二）參與了《Cell》的最新研究工作。
系統(tǒng)研究細(xì)菌基因?qū)λ拗鲏勖挠绊?/p>
這是王萌教授團(tuán)隊(duì)繼4月底在《Nature Cell Biology》期刊發(fā)文揭示“微生物影響宿主脂肪代謝”之后的又一學(xué)術(shù)成果（詳見：小世界大樂趣：探尋微生物影響宿主長胖的“暗號”）。這一次，他們將關(guān)注點(diǎn)放在“健康長壽”上，一個(gè)人類暢想已久卻一直未曾真正實(shí)現(xiàn)的夢想。貝勒醫(yī)學(xué)院博士后研究員韓冰是文章的第一作者。
為了深入剖析共生菌對宿主壽命的影響因素，研究團(tuán)隊(duì)選定一種微小的模式生物——秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）?！斑@種線蟲可以在單菌種環(huán)境下培養(yǎng)，也就是說，其腸道菌群是完全可控的。這樣的優(yōu)勢可以‘去繁從簡’，避免直接面對成千上萬種人類共生菌群，從而明確細(xì)菌種類和宿主健康之間的因果關(guān)系?！?韓冰解釋道。
所以，與線蟲共生的細(xì)菌只有一種，即大腸桿菌（Escherichia coli）。“我們希望找到與宿主壽命相關(guān)的細(xì)菌基因，明確其中的機(jī)制?！边@是團(tuán)隊(duì)的初衷。
29個(gè)細(xì)菌基因，促進(jìn)宿主長壽
如何研究大腸桿菌所有基因?qū)τ谒拗鲏勖挠绊懀?王萌團(tuán)隊(duì)和微生物學(xué)家合作，利用近4000種單基因被敲除的突變體庫，將它們分別提供給線蟲，觀察、記錄線蟲的生存情況。
如此龐大繁雜的工作之后，讓研究小組欣慰的是，他們驚喜發(fā)現(xiàn)：數(shù)十個(gè)細(xì)菌基因在被剔除之后，宿主線蟲的壽命顯著延長！他們確定其中29個(gè)細(xì)菌突變體，可顯著延長宿主10%-40%的壽命。
這29個(gè)促長壽細(xì)菌是否有益于宿主健康呢？考慮到腫瘤和神經(jīng)退行性疾病是最常見、危害性最大的與衰老直接相關(guān)的疾病，研究團(tuán)隊(duì)選擇了一個(gè)會(huì)發(fā)展出生殖腺腫瘤的突變線蟲系以及一個(gè)轉(zhuǎn)入人淀粉樣蛋白（amyloid beta，與阿爾茲海默癥相關(guān)的蛋白沉積）基因的線蟲系，觀察細(xì)菌突變體對它們的影響。
結(jié)果顯示，在這29個(gè)促長壽細(xì)菌中，有一半左右能夠同時(shí)大幅度緩解腫瘤擴(kuò)增和蛋白沉積造成的傷害。這意味著，這些細(xì)菌突變體不僅能夠延長生命時(shí)間，也能顯著提高生命質(zhì)量。
同時(shí)，這些與宿主壽命相關(guān)的細(xì)菌基因被證實(shí)參與多種調(diào)控衰老的信號通路，例如胰島素信號通路（insulin signaling pathway）、雷帕霉素靶蛋白信號通路（mTOR signaling pathway）以及熱量限制（caloric restriction）。這表明細(xì)菌能通過多種分子渠道對宿主的壽命產(chǎn)生影響。這些新發(fā)現(xiàn)的一系列細(xì)菌基因?yàn)閷黹_發(fā)新的“促長壽益生菌”提供了藍(lán)圖。
全新機(jī)制：細(xì)菌多糖延緩宿主衰老
研究亮點(diǎn)圖解：29個(gè)細(xì)菌基因突變延長宿主的壽命，其中5個(gè)造成CA多糖高產(chǎn)。
在這些壽命顯著延長的細(xì)菌中，有兩個(gè)細(xì)菌突變體hns和lon吸引了研究團(tuán)隊(duì)的關(guān)注，它們延長宿主壽命的機(jī)制與上述信號通路都沒有關(guān)系?！拔覀儾聹y，這兩個(gè)突變體的背后很可能存在一個(gè)尚未被發(fā)現(xiàn)的特殊機(jī)理?！表n冰認(rèn)為。
通過和微生物學(xué)家的討論、文獻(xiàn)的查閱，研究人員發(fā)現(xiàn)，hns和lon基因分別通過控制基因轉(zhuǎn)錄和蛋白降解的方式，影響一種多糖的合成，即細(xì)菌莢膜異多糖酸（colanic acid，簡稱CA）。
CA是由多種單體組成的雜多糖。研究表明，這一特殊多糖的過量表達(dá)正是這兩個(gè)突變體背后導(dǎo)致宿主長壽的直接因素。當(dāng)人為給線蟲喂食提純的CA后，線蟲的壽命顯著延長。
值得注意的是，只有被線蟲的腸道細(xì)胞所吞噬的CA大分子才能造成長壽。CA能影響線粒體的電子傳遞鏈活動(dòng)，引發(fā)線粒體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)，并促進(jìn)線粒體彼此分離。從這個(gè)角度說，CA是細(xì)菌影響真核細(xì)胞活動(dòng)的“分子信使”。
令人興奮的是，CA對其它種類的線蟲，甚至果蠅，都同樣保持著促長壽效應(yīng)。而且，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，研究人員同樣觀察到了CA對線粒體分裂的促進(jìn)作用。這表明，CA的分子機(jī)理很可能非常保守，這大大增加了CA能夠被用來造福人類的可能性。
“近期兩項(xiàng)研究都揭示了，線粒體在細(xì)菌和宿主真核細(xì)胞之間的橋梁作用。現(xiàn)在，CA的發(fā)現(xiàn)，更是被證實(shí)直接作為細(xì)菌和線粒體之間交流的分子信號。我們相信這些最新研究會(huì)帶動(dòng)更多類似分子信號的發(fā)現(xiàn)，從而為揭示線粒體功能調(diào)節(jié)新途徑打下很好的基礎(chǔ)?！蓖趺冉淌趶?qiáng)調(diào)。
下一步，有益菌大有作為
這一最新研究建立了“細(xì)菌影響宿主健康與壽命”的概念，發(fā)現(xiàn)全新延緩衰老的天然產(chǎn)物CA。同時(shí)，他們通過對CA機(jī)理的研究，提出新觀點(diǎn)——“細(xì)菌代謝分子調(diào)節(jié)線粒體平衡”。
韓冰認(rèn)為，CA對于人類的長壽作用需要借助于更大規(guī)模、更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但作為腸道菌群的一個(gè)天然代謝產(chǎn)物，它的安全性有著先天優(yōu)勢。
“我們對腸道菌群的研究，可以為我們在未來通過基因工程手段改造共生微生物提供方向，從而找到有利于我們健康的‘益生菌療法’?！表n冰總結(jié)道。
