抗微生物藥物耐藥性的產(chǎn)生與對策(四)
在具體方法中,除了根據(jù)藥物的藥效學(xué)/藥動學(xué)參數(shù)制定給藥方案外,最新的辦法是關(guān)閉或縮小突變選擇窗(Mutant Selection Window, MSW),最大限度的延長MSW。所謂MSW就是MPC與MIC之間的范圍, 即以MPC(防突變濃度,Mutant Prevention Concentration為上限),以MIC為下限的濃度范圍。MPC是防止耐藥突變菌株被選擇濃集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度,或是抗微生物藥物的閾值濃度,即耐藥菌株突變折點(diǎn)。
MSW表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍,MSW越廣越可能篩選出耐藥菌株,MSW越窄,產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小。如藥物濃度僅僅大于MIC, 容易選擇耐藥菌株。為此,欲防止耐藥菌株產(chǎn)生, 在選擇藥物時, 應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC, 又要高于MPC的藥物, 這樣就可關(guān)閉MSW,既能有效殺滅細(xì)菌, 又能防止細(xì)菌耐藥, 或必須使藥物濃度保持在MPC以上,安全濃度以下最為理想范圍既可殺滅敏感菌又不產(chǎn)生耐藥株,凡是MPC低、MSW窄的藥物是最理想的抗菌藥物或該藥物在MSW以上的時間越長越好,如莫西沙星在MSW以上的時間長達(dá)24小時,吉米沙星為12-14小時,加替沙星為6小時,左氧氟沙星只有3-4小時。也有報(bào)告認(rèn)為在用藥24h內(nèi),莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、左氧氟沙星大于MPC時間分別是18、4、2、0h, 從療效和產(chǎn)生耐藥菌判定莫西沙星更具優(yōu)越性。由此可見,不同的氟喹諾酮對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌有不同的活性,不僅體外活性指標(biāo)MIC不同,而且體內(nèi)活性指標(biāo)AUIC也不同,AUIC對臨床預(yù)后有一定預(yù)示意義,并對臨床和耐藥產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
MSW概念的提出,提供了一個限制耐藥突變菌株選擇性擴(kuò)增的新思路,也給抗菌藥物治療和新藥研發(fā)提出了新的要求。為了限制耐藥菌株的突變,臨床使用抗菌藥物時應(yīng)關(guān)閉或盡量縮小MSW,其方法是縮短血漿藥物濃度在MSW中的時間,就是使藥物快速達(dá)峰濃度而通過MSW,并使其余的治療時間保持在MPC濃度之上,從而最大限度地縮短突發(fā)選擇的時間。其二是減少M(fèi)PC和MIC的差距。其三是采取聯(lián)合用藥,即當(dāng)兩種不同作用機(jī)制的藥物并用時,病原菌須同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長,造成MSW的關(guān)閉。
小結(jié):
細(xì)菌的耐藥與抗微生物藥物間的戰(zhàn)斗將永無窮期,新興感染和再新感染已成為威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病,人類將面對這一嚴(yán)竣的挑戰(zhàn),包括不斷的研發(fā)新藥、制定管理法規(guī)、采取限用措施,以及不斷提高用藥水平,才能在這場斗爭中獲取最終勝利,否則人類將被迫回到抗菌藥物前年代。