五分鐘了解一次性生物反應器（上）

2023.9.01

　　伴隨著生物制藥的迅猛發(fā)展，一次性生物反應器（Single-use Bioreactors，SUBs）應運而生，并在使用過程中展示出蓬勃的生命力。在本文中，我們對一次性生物反應器的誕生與發(fā)展、市場占有和分布及主要生產(chǎn)廠家進行闡述，讓讀者在最短的時間內(nèi)了解一次性生物反應器的特點、優(yōu)勢及主要產(chǎn)品，也為大家采購提供思路和幫助。

備受青睞的一次性生物反應器

一次性生物反應器及其組成

　　在介紹一次性生物反應器前，先讓我們簡單了解一下生物反應器。生物反應器是指一個能為生物反應提供適宜的反應條件，以達到特定生產(chǎn)目標的設(shè)備，它是生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的核心。

　　一次性生物反應器是一種新型的生物反應器，是用美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認證的塑料材料（如聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等）制成，是一種即裝即用，可棄式的，替代由不銹鋼或玻璃制成的培養(yǎng)容器的生物反應器。

　　一次性生物反應器系統(tǒng)主要由三部分組成：一次性反應模塊、培養(yǎng)模塊和相應的控制模塊。一次性反應模塊通常是一次性反應袋，是直接與待培養(yǎng)物接觸的部分，也是技術(shù)的難點和關(guān)鍵。一次性培養(yǎng)袋內(nèi)通常集成了溫度探頭、酸度探頭、溶氧探頭，這些探頭也是一次性使用。

　　培養(yǎng)模塊主要作用是支持反應袋。不同的生物反應器類型在培養(yǎng)模塊上存在差異。對于攪拌式一次性生物反應器的培養(yǎng)模塊主要由培養(yǎng)袋支持罐、攪拌槳及相應的控制系統(tǒng)組成。培養(yǎng)袋支持罐主要用于固定和支撐一次性生物反應器，罐體通常是不銹鋼材質(zhì)，但不與培養(yǎng)物接觸。攪拌槳是混勻的關(guān)鍵模塊，根據(jù)混勻要求和培養(yǎng)體積的不同，攪拌槳可能是塑料或不銹鋼材質(zhì)。

　　攪拌式一次性生物反應器

　　而對于波浪混合式一次性生物反應器的培養(yǎng)模塊通常是一個振搖培養(yǎng)模塊，包括支持培養(yǎng)袋的培養(yǎng)架，通常為平板，同時帶有溫度控制模塊。軌道振搖式一次性生物反應器的培養(yǎng)模塊，同樣包括培養(yǎng)袋支撐罐及培養(yǎng)罐振搖模塊。與波浪式混勻模式不同，軌道振搖的模式是在同一平面振動。

波浪混合式一次性生物反應器

　　此外，一次性生物反應器系統(tǒng)還配有相應的控制模塊、顯示模塊和管路。控制模塊主要用于生物發(fā)酵培養(yǎng)中部分參數(shù)及其他測量單元的控制。顯示模塊主要用于生物發(fā)酵和培養(yǎng)反應各項參數(shù)的顯示和控制使用。管路系統(tǒng)用于連結(jié)氣源、水源以及反應袋，通常也是一次性的模塊。

誕生與發(fā)展

　　作為生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的核心，一次性生物反應器與發(fā)酵設(shè)備毋庸置疑是一次性使用系統(tǒng)（Single-use System）的焦點；而一次性使用系統(tǒng)最早可追溯到20世紀40年代，彼時人們使用PVC塑料膜代替玻璃瓶收集血漿，極大提高了無菌性和安全性，且成本低廉。其后，一次性塑料膜開始應用于生物制藥的包材以及培養(yǎng)液和緩沖液的儲存等。

　　一次性生物反應器的發(fā)展歷史可追溯到上世紀六十年代，其時的一次性生物反應器主要是利用塑料袋、塑料培養(yǎng)瓶和96孔微孔板等，用于小規(guī)模細胞培養(yǎng)實驗等。到了1980年代，隨著生物技術(shù)的發(fā)展和生物制藥的興起，一次性生物反應器開始應用于生物制藥領(lǐng)域；這個時期，一些生物制藥公司開始研發(fā)一次性生物反應器。1990年代，隨著生物制藥的發(fā)展和需要，一次性生物反應器的種類和規(guī)格開始逐漸增多，適用范圍也逐漸擴大。在這個時期，一些公司開始研發(fā)適用于更大規(guī)模生產(chǎn)的一次性生物反應器，如 Millipore 公司的 BIOSTAT CultiBag RM 系列產(chǎn)品；1996年，Wave Biotech公司（后被GE收購）推出的波浪混合式生物反應器。此后眾多公司先后研發(fā)出攪拌式生物反應器、固定床生物反應器、中空纖維生物反應器等等眾多類型，生產(chǎn)規(guī)模從5-10mL起步，逐漸擴大到2000L甚至更高；并且出現(xiàn)了高通量篩選的生物反應器。

　　進入本世紀以來，一次性生物反應器逐漸成為生物制藥領(lǐng)域中不可或缺的一部分，一些公司開始研發(fā)適用于不同反應類型的一次性生物反應器，如發(fā)酵反應器、細胞培養(yǎng)反應器、病毒培養(yǎng)反應器等。而從 2010年代至今，一次性生物反應器在生物制藥領(lǐng)域的應用日益廣泛，同時開始在食品工業(yè)、化妝品工業(yè)、環(huán)境工業(yè)等領(lǐng)域得到應用。。預計未來一次性生物反應器將會得到更廣泛的應用，發(fā)揮更加重要的作用。

　　生物反應器是伴隨著生物培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展運用而生的，下表概況了生物反應器（及一次性生物反應器）的發(fā)展和進步，不同類型反應器的問世及體積的逐步增大。

分類與應用

　　一次性生物反應器在生物制藥、食品工業(yè)、化妝品工業(yè)等領(lǐng)域得到了廣泛的應用，它的分類和應用主要根據(jù)其用途和體積大小來劃分。

　　一、按照用途分類

　　1. 細胞培養(yǎng)反應器：主要用于細胞培養(yǎng)，其表面涂層和材料有助于細胞附著和生長。

　　2. 發(fā)酵反應器：主要用于微生物的發(fā)酵，其氣體分配系統(tǒng)和攪拌器有助于氣體分配從而控制發(fā)酵條件和反應過程。

　　3. 病毒培養(yǎng)反應器：主要用于病毒培養(yǎng)，其透明度和材料質(zhì)量有助于觀察病毒的生長和擴增。

　　4. 蛋白表達反應器：主要用于蛋白表達和純化，其透明度和材料質(zhì)量有助于蛋白質(zhì)的純化和分離。

　　二、按照體積大小分類

　　1. 小型反應器：體積一般在1-1000毫升之間，適合于小規(guī)模實驗和初步試驗。

　　2. 中型反應器：體積一般在1-20升之間，適合于中等規(guī)模的實驗和生產(chǎn)。

　　3. 大型反應器：體積一般在20-2000升之間，適合于大規(guī)模的生產(chǎn)和工業(yè)化生產(chǎn)。有專家曾認為2000L是一次性生物反應器的極致，但現(xiàn)在已經(jīng)4000L，甚至5000L反應器問世。而在實際生產(chǎn)中，1000-2000L應該更能滿足藥企的實際需要。

不同體積大小的SUBs

　　隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和成熟，一次性生物反應器作為新型的生物反應器的應用范圍和性能也將得到進一步提升。

一次性生物反應器的市場容量及增長

市場增長的驅(qū)動因素

　　近些年，一次性生物反應器得到制藥和生物技術(shù)公司的普遍重視，獲得了很好的市場應用，這與一次性生物反應器的特點優(yōu)勢有關(guān)，也與技術(shù)水平、市場需求、市場競爭力、政策環(huán)境和供應鏈有關(guān)。

　　一次性生物反應器市場的增長受多種因素的影響，首先，一次性生物反應器節(jié)約生物藥制造過程中反復清洗、滅菌、消毒的過程，為制藥企業(yè)節(jié)約了試錯和生產(chǎn)的時間；其次，具有靈活性和可擴展性。一次性生物反應器可提供多種規(guī)格和容量，應對各種疾病、適應癥以及多變的市場需求。相比于不銹鋼設(shè)備，一次性技術(shù)大大降低了前期固定資產(chǎn)的投入，同時縮短了建廠的周期，在提高生產(chǎn)效率的同時降低了綜合生產(chǎn)成本。第三，隨著新型疫苗和生物藥物的不斷涌現(xiàn)，對于一次性生物反應器的需求也越來越大。一次性生物反應器可以提供更好的生產(chǎn)環(huán)境，滿足生物藥物的高質(zhì)量生產(chǎn)需求。第四，政府政策的推動。各國政府對于生物制藥產(chǎn)業(yè)的政策支持也在推動一次性生物反應器市場的發(fā)展。

市場容量和年增長率

　　全球市場

　　生物制藥的市場需求正在不斷提高，而產(chǎn)品上市的成功與否取決于成本效益高且快速的研發(fā)和生產(chǎn)。根據(jù)Grand view research報告，2022年全球一次性生物反應器的市場規(guī)模為33.041億美元，預計2023年至2030年將以17.19%的復合年增長率（CAGR）增長，到2030年預計市場規(guī)模為120.6億元。

　　Grand view research對一次性生物反應器的市場預測

　　而根據(jù)市場調(diào)研公司Mordor Intelligence的報告，全球一次性生物反應器市場規(guī)模預計將從 2023年的 13.4027 億美元增長到 2028 年的 21.29 億美元，在預測期間（25-2028 年）的復合年增長率為 9.70%。

　　但無論哪種預測，未來一次生物反應器的市場增長預期不低于8%，預示著一次性生物反應器市場前景廣闊。

　　從制藥研發(fā)/生產(chǎn)環(huán)節(jié)看，研究與工藝開發(fā)環(huán)節(jié)是使用SUBs的主要場景，根據(jù)《美國醫(yī)藥評論》(American Pharmaceutical Review)2020年發(fā)表的一篇文章：“約71.2%的一次性生物反應器被用于工業(yè)流程開發(fā)”。而根據(jù)《美國藥物評論》的統(tǒng)計，約85%的臨床或工藝開發(fā)是使用一次性系統(tǒng)設(shè)備進行的。這表明了SUBs工藝開發(fā)環(huán)節(jié)主導地位。

　　從區(qū)域市場的角度看，2022年，北美以占有34.33%份額成為區(qū)域市場的主導，這是由于該區(qū)域擁有成熟的生物制藥公司和主要運營者。而且，北美地區(qū)生產(chǎn)力的增加也促進了市場的擴張。例如，賽默飛在該地區(qū)專門為一次性生物產(chǎn)品生產(chǎn)投入了新的生產(chǎn)設(shè)施。

一次性生物反應器生產(chǎn)的區(qū)域占比情況

　　在預測期內(nèi)，亞太地區(qū)的復合年增長率高達17.62%位居各區(qū)域之首。據(jù)估計，亞洲的企業(yè)，包括國內(nèi)競爭者和全球巨頭，正在建設(shè)全球大約一半的新生物加工設(shè)施。相信在不久的將來，這一舉措將大力推動亞太地區(qū)一次性生物反應器市場的擴張。

一次性生物反應器的全球市場增長率比對

　　中國市場

　　根據(jù)中國市場研究公司億覓智庫的報告，2019年中國一次性生物反應器市場規(guī)模約為3.5億元人民幣，預計到2024年將達到6.6億元人民幣，年復合增長率為13.6％。這些數(shù)據(jù)顯示，受生物制藥、食品工業(yè)、化妝品工業(yè)等領(lǐng)域的需求推動，中國一次性生物反應器市場正在快速增長。而中國生物醫(yī)藥市場是僅次于美國的全球第二大市場。一次性生物反應器具有衛(wèi)生、安全、低成本等優(yōu)勢，同時也具有更高的可重復性和可比性，因此備受市場歡迎。早在2015年，著名生物制藥企業(yè)藥明康德就在無錫投資建設(shè)全球最大使用一次性反應器的生物藥生產(chǎn)基地，帶動更多藥企開始應用一次性生物反應器。而2018年，默克宣布在中國無錫著手建立Mobius?一次性產(chǎn)品生產(chǎn)基地。

　　總之，隨著生物技術(shù)和生物制藥的快速發(fā)展，中國一次性生物反應器市場前景廣闊，未來將會繼續(xù)保持穩(wěn)定增長。

品牌占有率

　　一次性生物反應器主要應用于生物制藥領(lǐng)域，SUBs的國際10大品牌，主要是Cytiva (GE Healthcare)（美國）、Sartorius（德國）、Merck（美國）、Eppendorf（德國）、Thermo Fisher（美國）、Applikon Biotechnology（荷蘭）、 Pierre Guerin（法國）、Cellexus（英國）、PBS Biotech（美國）和 Finesse Solutions（美國）。