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新發(fā)現(xiàn)！常用靜脈麻醉藥丙泊酚或致腫瘤侵襲

2021.7.16

　　上海市第十人民醫(yī)院精神心理科主任、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉與腦功能研究所常務(wù)副所長(zhǎng)申遠(yuǎn)教授與美國(guó)哈佛大學(xué)麻省總院老年麻醉實(shí)驗(yàn)室主任謝仲淙教授合作，通過(guò)一系列體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)，從分子、蛋白、組織等多層面證實(shí)，常用靜脈麻醉藥丙泊酚（propofol）或使腫瘤侵襲/轉(zhuǎn)移增加。相關(guān)成果7月15日在線發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》。

　　該團(tuán)隊(duì)近年來(lái)一直致力于探索麻醉藥與老年性癡呆（Alzheimer’s disease， AD）神經(jīng)病理機(jī)制以及腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。在前期細(xì)胞毒理的實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到臨床廣泛使用的靜脈麻醉藥丙泊酚可使腫瘤細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附能力顯著增高。

　　為此，研究人員以結(jié)腸癌細(xì)胞為主要研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)小鼠尾靜脈注射結(jié)腸癌細(xì)胞的同時(shí)注射丙泊酚進(jìn)行建模，模擬臨床圍術(shù)期中丙泊酚與血管內(nèi)循環(huán)腫瘤細(xì)胞接觸的過(guò)程。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明，丙泊酚有可能增加結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移潛能，造成肺部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

　　同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)使用另一種GABAAR特異性激動(dòng)劑Muscimol體外預(yù)處理腫瘤細(xì)胞后再注射入體內(nèi)，同樣也在小鼠肺部也發(fā)現(xiàn)了腫瘤轉(zhuǎn)移灶的增加，初步鎖定了GABAAR在其中的作用。

　　對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的成功粘附是循環(huán)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究人員采用同樣的體外預(yù)處理方法觀察了更多腫瘤細(xì)胞，包括肺癌、子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞等，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于對(duì)照組，丙泊酚能使更多的腫瘤細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，并伴隨更大的伸展面積和更多的黏著斑形成。反之，使用GABAAR拮抗劑（Bicuculine）或利用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除GABAAR 部分亞基（β3，δ）則可阻斷丙泊酚對(duì)腫瘤細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附的促進(jìn)作用。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步夯實(shí)了丙泊酚通過(guò)激動(dòng)GABAAR而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，并可能因此增加了腫瘤細(xì)胞在肺部的轉(zhuǎn)移定植的科學(xué)假說(shuō)。

　　研究人員據(jù)此進(jìn)一步鎖定了研發(fā)抗癌藥物的重要靶標(biāo)、同時(shí)也是介導(dǎo)細(xì)胞黏附的重要原癌基因——Src激酶。研究證明，丙泊酚促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附和伸展的效應(yīng)是通過(guò)GABAAR抑制Src泛素化，導(dǎo)致Src表達(dá)上調(diào)所產(chǎn)生的。

　　該發(fā)現(xiàn)對(duì)于麻醉學(xué)、腫瘤學(xué)和外科學(xué)等領(lǐng)域均具有非常重要的臨床意義。同時(shí)，研究人員也特別強(qiáng)調(diào)本研究的發(fā)現(xiàn)并不代表臨床上使用丙泊酚一定會(huì)導(dǎo)致患者的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移增加。該研究旨在喚起研究領(lǐng)域的同行們的共同關(guān)注，以促進(jìn)臨床環(huán)境中對(duì)麻醉與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的更多研究。

丙泊酚靜脈麻醉腫瘤侵襲

中國(guó)科學(xué)報(bào)

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